BUFFERS IN PHARMACEUTICAL SYSTEMS
It is well known that the stability of many active pharmaceutical substances can be strongly dependent on the degree of acidity or basicity to which they are exposed, and that a change in pH can cause significant changes in the rate of degradation reactions. For such compounds, formulators commonly include a buffer system to ensure the stability of the drug substance either during the shelf life of the product, or during the period associated with its administration.
الوقاءات في الأنظمة الصيدلانية
من المعلوم أن ثباتية العديد من المواد الصيدلانية الفعالة يمكن أن تعتمد بشدة على درجة الحموضة أو القلوية التي تتعرض لها, ويمكن أن يؤدي ذلك التغير في الـ PH إلى تغيرات كبيرة في معدل تفاعلات التدرك. ولمثل تلك المكونات, يدخِل المحضِّر عادةً نظاماً وقائياً لضمان ثباتية المادة الدوائية إما خلال عمر المنتج على الرف (العمر التخزيني), أو خلال الفترة المتعلقة بإعطاء الدواء.
In addition, preformulation scientists routinely use buffer systems to set the pH of a medium in which they intend to perform experimentation. For instance, the pH stability profile of a drug substance is routinely obtained through the use of buffers, and the pH dependence of solubility is frequently measured using buffered systems. However, the possibility that the buffer system itself may influence or alter the results must be considered in these studies.
إضافةً لذلك, يستخدم العلماء الأنظمة الوقائية بشكل روتيني في مرحلة ما قبل التشكيل لضبط الـ PH الوسطي الذي ينوون استخدامه في التجربة. على سبيل المثال, يتم الحصول على لمحة عن ثباتية PH مادة دوائية من خلال استعمال الوقاءات, ويقاس اعتماد الانحلالية على الـPH باستمرار باستخدام الأنظمة الموقاة. على أية حال, يجب أخذ احتمال تأثير النظام الوقائي نفسه على النتائج أو تبديله إياها بعين الاعتبار في هذه الدراسات.
Stabilization of Drug Substances in Formulations by Buffers
As mentioned previously, the stability of parenteral formulations is often established through the use of buffer systems, and Table 2 contains a partial listing of such systems.
ثباتية المواد الدوائية في المستحضرات بواسطة الوقاءات
كما ذكر سابقاً, تتشكل ثباتية المستحضرات الحقنية عادةً من خلال استخدام الأنظمة الوقائية, ويحوي الجدول 2 قائمة ببعض هذه الأنظمة.
The inclusion of a phosphate buffer in homatropine hydrobromide ophthalmic solution enabled formulators to fix the solution pH at 6.8, enabling the product to be lyophilized. This lyophilized product could be stored for extended periods without degradation. Tromethamine was found to effect a stabilizing effect on N-nitrosoureas (such as lomustine, carmustine, and tauromustine) in aqueous solutions.
يمكِّن احتواء وقاء الفوسفات في المحلول العيني هوماتروبين هيدروبرومايد المحضِّرين من تثبيت PH المحلول عند 6.8 مما يسمح بتجفيده. يمكن تخزين هذه المنتجات المجفدة لمدة مطولة دون أن تتدرُّك. وُجد التروميثامين لإحداث تأثير مثبت لـ ن-نترورويوريا (مثل لوموستين وكارموستين وتاوروموستين) في محاليل مائية.
It has been reported that replacing succinate buffer with glycolate buffer improved the stability of lyophilized γ-interferon. In this work, it was found that the succinate buffer could crystallize in the frozen state, which limited its ability to maintain the appropriate pH, and therefore led to degradation. On the other hand, use of the glycolate buffer appeared to minimize the freeze-induced pH shifting, and the lyophilized product exhibited superior solid-state stability.
وقد تم الإخبار أن تبديل وقاء الغليكولات بوقاء السوكسنات يحسن ثباتية الإنترفيرون- γالمجفد. بهذا العمل, وُجد أنه يمكن أن يتبلور وقاء السكسنات في حال التجميد, مما حد من قدرته على الحفاظ على PH مناسب, ولذلك أدى إلى التدرك. ومن ناحية أخرى, يقلل استخدام وقاء الغليكولات من تغير الـ PH المحرَّض بالتجميد, ويقدِّم المنتج المجفَّد ثباتية الطبقة العلوية الصلبة.
However, the use of buffers in parenterals is not always benign, and numerous instances have been summarized where buffers or other excipients have caused stability problems. For instance, the complexation of Ca(II) and Al(III) with phosphate buffer solutions has been studied at great length, as well as the kinetic characteristics of the subsequent precipitation of calcium and aluminum phosphate salts.
على أية حال, لا يكون استعمال الوقاءات في الحقن حميداً دوماً, وقد ذُكرَت عدة حالات سببت فيها الوقاءات أو سواغات أخرى مشاكلاً في الثباتية. على سبيل المثال, تمت دراسة معقد Ca(II) و Al(III) مع محاليل وقاء الفوسفات لمدة زمنية طويلة, بالإضافة إلى الخصائص الحركية للترسب اللاحق لأملاح فوسفات الألمنيوم والكالسيوم.
The use of metal complexing excipients, such as citric acid or ethylenediaminetetraacetic acid, was found to be useful in delaying the onset of precipitation.
لقد تم استخدام السواغات المعقدة المعدنية –مثل حمض الليمون أو حمض إيتيلين دي أمين تيترا أسيتيك- لتفيد في تأخير بدء الترسب.
The use of buffering agents in solid dose forms is not as widespread as the use in parenteral products. Nevertheless, the current Handbook of Pharmaceutical Excipients lists calcium carbonate, monobasic and dibasic sodium phosphate, sodium and potassium citrates, and tribasic calcium phosphate as potential buffering agents.
إن استخدام العوامل الوقائية في الأشكال الجرعية الصلبة ليس شائعاً بقدر استعمالها في المنتجات الحقنية. وبالرغم من ذلك يُدرِج Handbook الحالي للسواغات الصيدلانية كربونات الكالسيوم, وفوسفات الصوديوم أحادية القاعدة وثنائية القاعدة, وسيترات الصوديوم والبوتاسيوم, وفوسفات الكالسيوم ثلاثية القاعدة كعوامل وقائية محتَملة.
In one study, the effect of 11 different compounds representing various classes of buffering agents were studied with respect to their effect on the dissolution kinetics of aspirin from tablet formulations. It was found that buffering agents capable of reacting with acidic substances to evolve carbon dioxide (sodium bicarbonate, magnesium carbonate, or calcium carbonate) yielded the fastest dissolution rates, and hence were deduced to be more useful as tablet excipients. Less effective were water-soluble buffering agents (such as sodium ascorbate or sodium citrate), and least effective were water-insoluble buffering agents (such as magnesium oxide, magnesium trisilicate, dihydroxyaluminum aminoacetate, or aluminum hydroxide).
تمت في إحدى الأبحاث دراسة 11 مكون مختلف يمثلون الأصناف المتنوعة للعوامل الوقائية مع مراعاة تأثيرهم على حرائك ذوبان الأسبرين من تراكيب القرص. لقد وُجد أن العوامل الوقائية قادرة على التفاعل مع المواد الحمضية لتطلق ثنائي أوكسيد الكربون (ثنائي كربونات الصوديوم, أو كربونات المغنزيوم, أو كربونات الكالسيوم) منتجةً معدلات الذوبان الأسرع, ولذلك تمت الاستفادة منها لتكون أكثر فائدة كسواغات للقرص. وكانت العوامل الوقائية الذوابة في الماء أقل فعالية (مثل أسكوربات الصوديوم أو سيترات الصوديوم), كما كانت العوامل الوقائية الأقل فعالية على الإطلاق هي غير الذوابة في الماء (مثل أوكسيد المغنيزيوم, أو تري سيليكات المغنيزيوم, أو دي هيدروكسي ألمنيوم أمينو أسيتات, أو هيدروكسيد الألمنيوم).
In another study, the kinetics of aspirin, salicylic acid, and salicyluric acid were followed upon oral administration of aspirin as either an unbuffered tablet or two buffered solutions. Significant differences in the absorption rates were observed, with the solution having 16mEq of buffer being the fastest, the solution having 34 mEq of buffer being intermediate, and the unbuffered tablet being the slowest. These studies demonstrate that inclusion of a buffering agent in a tablet formulation of an acid-sensitive compound will lead to the generation of better dosage forms.
وفي دراسة أخرى, عقبت حرائك الأسبرين, وحمض الصفصاف, وحمض الساليسيلوريك طرائق الإعطاء الفموية للأسبرين إما كأقراص غير موقاة أو كمحاليل ثنائية الوقاء. لوحظت اختلافات مهمة في معدلات الامتصاص, حيث أن المحلول الحاوي على 16mEq من الوقاء هو الأسرع, والمحلول الحاوي على 34 mEq من الوقاء يعد متوسطاً, والأقراص غير الموقاة هي الأبطأ. توضِّح هذه الدراسات أن احتواء تركيبة القرص ذي المكونات الحساسة للحمض على عامل وقائي سيؤدي إلى إعطاء أشكال جرعية أفضل.
Use of Buffers to Study the pH Stability Profile of Drug Substances
The evaluation of the pH stability profile of a drug substance is an essential task within the scope of preformulation studies. Knowing the pH conditions under which a given compound will be stable is of vital importance to the chemists seeking to develop methods of synthesis, to analytical scientists seeking to develop methods for analysis, and to formulators seeking to develop a stable drug product. Typically, the preformulation scientist will prepare solutions of the drug substance in a variety of buffer systems, and will then determine the amount of drug substance remaining after a predefined storage period. However, for the information to be useful, the investigator will also need to verify that the buffer itself does not have an effect on the observed reactions.
استخدام الوقاءات لدراسة مقدار ثباتية PH المواد الدوائية
يعد تقييم مقدار ثباتية الـ PH مهمة ضرورية ضمن مجال دراسات ما قبل التشكيل. إن معرفة ظروف الـ PH التي تكون عندها المركبات المعطاة ثابتة ذو أهمية حيوية للصيادلة الراغبين بتطوير طرائق التصنيع, وللعلماء التحليليين الراغبين بتطوير طرائق التحليل, وللمحضِّرين الراغبين بتطوير منتج دوائي ثابت. نموذجياً, سيحضّر العلماء المختصين بما قبل التشكيل محلولاً من المواد الدوائية في أنواع من الأنظمة الوقائية, ومن ثم سيحددون كمية المادة الدوائية المتبقية بعد فترة تخزين محددة مسبقاً. على أية حال, لتكون المعلومات مفيدة سيحتاج الباحث أيضاً إلى أنواع بحيث يكون الوقاء نفسه لا يملك تأثيراً على التفاعل المجرى.
The hydrolysis kinetics of vidarabine-5َ -phosphate were studied at a variety of pH values that enabled the compound to exist as its protonated, neutral, and monoionized form. It was found that the hydrolysis reaction followed first-order kinetics at the five pH conditions tested, and that the buffer system used did not influence the reaction rates. The pH–rate profile suggested that even though the compound was most stabile over pH 9.0 to 9.5, the stability at pH 7.4 (i.e., physiological pH) was more than adequate for development of a parenteral formulation.
دُرِست حرائك الحلمهة لـلفيدارابين-5َ- فوسفات عند العديد من قيم PH التي تمكن المكون من التواجد بشكله البروتوني, والمعتدل, ووحيد التأين. وقد وُجد أن تفاعلات الحلمهة تتبع حرائك الرتبة الأولى في ظروف الـPH الخمسة المختَبَرة, وأن النظام الوقائي المستعمل لم يؤثر على معدل التفاعل. أوحت اللمحة العامة لمعدل PH أنه على الرغم من أن المكون كان أكثر ثباتية عند PH يصل لـ 9.0 إلى 9.5 إلا أن الثباتية عند PH يساوي 7.4 (أي PH فيزيولوجي) كانت أكثر من كافية لإعداد مستحضر حقني.